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HPV感染诊治专家共识

一、人乳头瘤病毒感染概述

人乳头瘤病毒(HPV)感染是常见的女性下生殖道感染,属于性传播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞,直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。

 

目前发现,HPV病毒有100多个型别,其中40个以上的型别与生殖道感染有关。

 

根据其引起宫颈癌的可能性,2012年国际癌症研究机构(InternationalAgency for Research on Cancer,IARC)将其分为高危型、疑似高危型和低危型。

 

前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变(squamousintraepithelial lesion, SIL)相关,后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。

 

常见的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。

 

下生殖道HPV感染比较常见,国外报道普通人群感染率约10%。中国关于高危型HPV的人群感染率及型别分布的报道存在差异,尚缺乏多中心大样本的研究。

 

HPV感染后,机体产生的免疫机制可清除HPV,故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状;约90%的HPV感染在2年内消退。

 

其消退时间主要由HPV型别决定,低危型HPV需要5~6个月,高危型HPV需要8~24个月;只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。

 

 
 
 

二、HPV检测方法

目前临床应用广泛的HPV检测方法主要为病毒基因组的DNA检测,该类检测方法很多,主要分为HPV分型检测及不分型检测。目前,也有HPV不分型基础上的部分分型检测,主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68,其中16、18型为分型检测,而其他为不分型检测。

 

分型检测的优点是可以鉴定感染的HPV具体型别,可以鉴定多型别的混合感染。分型检测在临床上可用于判断是否为同一型别HPV的持续感染或再感染。

 

不分型的HPV检测可以鉴定是否为高危型HPV的感染,而不能鉴定具体的型别,临床上可以用于宫颈SIL及宫颈癌的筛查,不能判断某HPV型别的持续感染或再感染。

 

其他的HPV检测方法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测HPV抗原、HPV抗体检测,但由于敏感性低、特异性差而临床较少应用。

 

目前高危型HPVmRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPVDNA的定量检测技术已经出现,其临床意义有待进一步研究。

 

 
 
 

三、HPV检测的临床应用

高危型HPV检测用于宫颈癌筛查 

 

目前高危型HPV检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一,常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查,细胞学筛查以及HPV单独筛查。

 

HPV及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查

 

联合筛查的起始年龄为30岁,终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性,如过去20年没有宫颈上皮内瘤变(CIN)2及以上病史,同时已充分接受筛查且结果阴性,则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的HPV检测方法。

 

(1)联合筛查结果均阴性:则每5年联合筛查1次。

 

(2)HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞(ASC-US):直接行阴道镜检查。

 

(3)HPV阳性且细胞学阴性:则12个月时重新联合筛查,或者进行HPV16和18的分型检测,若HPV16或18阳性,应行阴道镜检查,若HPV16和18阴性,则12个月时联合筛查。

 

(4)HPV阴性、细胞学检查为ASC-US:每3年进行1次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变(LSIL)、宫颈高度鳞状上皮内病变(HSIL)以及鳞状上皮细胞癌女性,无论HPV结果如何,均直接行阴道镜检查。

 

HPV检测在细胞学结果为未明确诊断意义的ASC-US分流中的作用 

 

目前,国内多数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案,细胞学筛查的起始年龄为21岁,终止年龄为65岁。

 

对于细胞学为LSIL及HSIL的女性建议直接阴道镜检查;对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进行分流或者重复细胞学检测。

 

由于细胞学的敏感性较差,可能存在宫颈管或转化区细胞取材不足,也影响细胞学的敏感性。

 

因此,首选HPV分流,可使用分型及不分型的HPV检测方法。若高危型HPV检测阳性,建议行阴道镜检查,若高危型HPV检测阴性,3年时重复联合筛查方案。

 

选择重复细胞学进行分流时,若1年时重复细胞学检查结果为阴性,则回归常规筛查;若结果为ASC-US及以上,则建议阴道镜检查。

 

21~24岁女性ASC-US的处理有所不同,因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染,所以首选在12个月时重复细胞学检查。

 

高危型HPV检测在宫颈癌初筛中的应用 

 

随着大量临床试验数据的公布,宫颈癌的筛查策略有了新的变化。

 

2008年欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织(EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia,EUROGIN)推荐将高危型HPV检测作为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015年来自美国妇科肿瘤协会(Societyof Gynecologic Oncology,SGO)以及美国阴道镜及宫颈病理协会(AmericanSociety of Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)等多个协会的13位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南,在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。

 

高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为21岁,终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下:

 

(1)行HPV16、18分型检测,若HPV16或18阳性,直接推荐阴道镜检查。

 

(2)如果其他高危型别检查阳性,则应用细胞学进行分流,检测结果为ASC-US及其以上,直接行阴道镜检查;如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间,目前推荐为3年。

 

将HPV检测作为宫颈癌初筛方案的主要优点:

 

(1)与细胞学初筛相比,HPV检测初筛具有更高的敏感性,对CIN2及其以上病变的诊断有很高的敏感性和较高的特异性。

 

(2)HPV检测初筛具有更高的阴性预测值,可有更长的筛查间隔,降低筛查成本。

 

当然将HPV检测作为宫颈癌筛查的初筛方案也有其不足,主要是HPV检测初筛特异性相对不高、阳性预测值较低,导致受检者心理压力增加、甚至创伤,阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。

 

评估宫颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访 

 

宫颈SIL经合理规范的治疗后,复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高,利用HPV DNA检测可以协助判断病灶是否切除干净,预测病变进展或术后复发风险,有效指导患者的术后追踪。

 

HPV持续阳性表示病变残留或复发的机会增加,应严密随访、及早干预;而HPV阴性者可适当延长随访间隔。建议应用HPV分型检测判断HPV阳性是持续感染还是再次感染。

 

评估HPV疫苗的应用效果 

 

目前,临床应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗,治疗性疫苗尚在研发或临床试验中。

 

预防性疫苗包括四价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18、6、11)和二价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18),两者都能有效预防由HPV16、18引发的宫颈癌,且四价疫苗能预防由HPV6、11引发的生殖器疣。

 

近期九价疫苗已经上市,覆盖型别为(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11),其效果的评估需要进一步的临床验证,但是无论接种了哪种疫苗,后续的宫颈癌筛查仍十分必要。

 

HPV检测可用于疫苗疗效的判定及了解有无其它类型HPV感染。建议应用HPV分型检测。

 
 
 

四、HPV感染相关疾病的诊断

尖锐湿疣的诊断 

 

尖锐湿疣是由HPV感染引起的鳞状上皮增生性疣状病变,以20~29岁年轻妇女多见。尖锐湿疣通常依据肉眼所观察到的典型病变做出诊断。

 

病变多见于舟状窝附近、大小阴唇、肛门周围、阴道前庭、尿道口,也可累及阴道和宫颈。

 

病变初起为单个或多个淡红色小丘疹,顶端尖锐,随病变进展,病灶逐渐增大增多;可呈乳头状、菜花状、鸡冠状或团块状;疣体常呈粉红色、灰白色或棕褐色;柔软、质脆,表面可有破溃或感染。

 

50%~70%外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。因此,对外阴尖锐湿疣者,应仔细检查阴道及宫颈以免漏诊,并且常规行宫颈细胞学检查,以发现宫颈上皮内瘤变。对体征不典型者,需进行辅助检查以确诊。辅助检查包括:细胞学检查、醋酸试验、阴道镜检查、病理检查及HPV核酸检测。

 

 
 
 

性伴侣的处理

推荐性伴侣同时进行尖锐湿疣的相关检查,并告知患者尖锐湿疣具有传染性,治愈之前禁止性生活。坚持正确使用避孕套能降低发生尖锐湿疣的风险,但避孕套不能覆盖的地方仍有HPV感染的可能。

 

治愈标准:尖锐湿疣的治愈标准是疣体消失,其预后一般良好,治愈率较高,但各种治疗均有复发可能,多在治疗后的3个月内复发,复发率为25%。治疗后需随访,在治疗后的3个月内每2周随访1次。对反复发作的顽固性尖锐湿疣,应及时取活检排除恶变。

 

注:本共识由中华医学会妇产科分会感染协作组成员共同讨论制定。执笔专家:薛凤霞、刘宏图、刘朝晖。

 

来 源 / 中国实用妇科与产科杂志


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